新闻详情

News Detail

《爱求索》之靶点探索篇——靶向治疗中NSD 1、NSD 2、NSD3靶点分析和研究进展

来源：本站 浏览量：11877

NS蛋白甲基化转移酶，对维持染色质稳定和基因表达调控具有重要作用[1]。D蛋白家族(nuclear receptor binding SET domain proteins)包含三个成员: NSD1、NSD2(又名MMSET或WHSC1)和NSD3(又名WHSC1L1) ，是与肿瘤发生相关的组蛋白甲基化转移酶，对维持染色质稳定和基因表达调控具有重要作用[1]。

组蛋白赖氨酸甲基化转移酶（Histone lysine methyltransferases, HKMTases）能够催化1-3个甲基转移到组蛋白H3和H4的特定赖氨酸残基(K3, K9, K20, K27, K36和K79)上，是一类表观遗传调节酶[1-2]。组蛋白赖氨酸甲基化转移酶具有十分重要的生物学功能并且与多种疾病密切相关。NSD蛋白家族是较新识别的一个组蛋白甲基化转移酶家族，在多种疾病, 尤其是在肿瘤中常常表达异常。对NSD蛋白家族的研究不仅有助于进一步了解相关肿瘤的发病机制，而且有助于发现新的肿瘤标志物与肿瘤治疗的新靶点，具有潜在和重要的临床应用价值[2]。


一、NSD蛋白家族的结构及生物学功能介绍

1.1 NSD蛋白家族的结构
NSD蛋白家族结构十分相似，都是由几个关键结构域构成（图1.1）。共同的结构域有SET结构域(suvar, enhancer of zeste, trithorax)、2个PWWP结构域（脯氨酸-色氨酸-色氨酸-脯氨酸结构域）和5个PHD结构域（plant homeodomain，植物同源结构域），以及NSD特异性的富含半胱氨酸组氨酸(C5HCH)的基序(图1.2)。不同的结构域为NID结构域（NSD1），一个HMG (high-mobility group) DNA结合域（NSD2）[3-4]。

图片.png
图1.1 NSD蛋白家族结构结构示意图[4]

NSD1、NSD2和NSD3在氨基酸残基703和1409之间有55%-68%的相同序列。高度保守的催化SET结构域和PHD结构域在转录调控和染色质重组中发挥关键作用。PWWP结构域对NSD与甲基化的组蛋白H3和DNA的结合至关重要[5-6]，而PHD结构域在NSD与其他甲基化的组蛋白的相互作用中发挥着关键作用[7-8]。
NSD1、NSD2和NSD3蛋白分别有2、3、3个结构亚型（图1.2）。以NSD2为例，NSD2是NSD家族中最短的蛋白，具有复杂的表达模式。NSD2有3种亚型：第1种长型NSD2，由1365个氨基酸组成。第2种短型NSD2，由647个氨基酸组成。 第3种RE-IIBP(response element II-binding protein)，由584个氨基酸组成。长型NSD2包含两个PWWP结构域、一个HMG DNA结合域、四个PHD结构域、AWS、SET和post-SET结构域。短型NSD2由一个PWWP结构域和一个HMG结构域组成。RE-IIBP由两个PHD结构域、一个PWWP结构域和一个SET结构域组成，不含HMG结构域[4,30]。



图片.png
图1.2 NSD蛋白家族不同亚型蛋白结构示意图[30]

1.2 NSD蛋白家族的分子生物学功能
尽管三种NSD蛋白在约700个氨基酸的模块内具有高度相似性，但它们具有不同的功能，原因在于其SET结构域有不同的底物特异性。NSD1、NSD2和NSD3介导了不同的致癌机制。NSD1涉及NSD1-NUP98(核蛋白98)融合、NF-κB通路和CpG(胞嘧啶/磷酸/鸟嘌呤)岛启动子高甲基化。NSD2涉及NEK7、
Wnt、NF-κB、γ-H2AX-MDC1通路和EZH2-microRNA-NSD2轴。NSD3则涉及NSD3-NUP98、BRD4-NSD3-CHD8、BRD8-NSD3-MYC的融合和NEK7、CCNG1、Wnt通路。
除了底物的特异性，NSD家族的PHD5-C5HCH模块识别组蛋白H3能力的不同，也可能会募集NSD家族蛋白质到基因组不同的位置，从而导致了NSD家族三个蛋白质功能上的多样性。


二、NSD蛋白家族与肿瘤的关系和靶向药物研究进展

2.1 NSD蛋白家族与肿瘤的关系
2.1.1 NSD1与肿瘤的关系
NSD1功能的丧失是儿童发育疾病小儿巨脑畸形综合征(Sotos Syndrome)的 主要致病原因[9]。而在肿瘤中，关于NSD1的研究主要集中NUP98(nucleoporin-98)-NSD1融合蛋白在急性髓性白血病(AML)

上一条：H1-受体|g蛋白偶联受体|g蛋白偶联受体介导的信号通路|爱思益普

全部

下一条：《爱求索》之成药性评价基础篇——药物的溶媒开发

26

2022-09

最新动态

  • 业务咨询

    北京

    业务咨询专线：010-6780-9840

    联系地址：北京市经济技术开发区科创十三街18号院锋创科技园16号楼

    上海

    业务咨询专线：010-6780-9840

    联系地址：上海市浦东新区蔡伦路780号新技术推广大楼3E5O室

    徐州

    业务咨询专线：010-6780-9840

    联系地址：江苏省徐州市云龙区淮海文博园 二号楼2层

    贵州

    业务咨询专线：010-6780-9840

    联系地址：贵州省贵阳市南明区龙岭路50号 欧美医药产业园一期2号楼
在线留言×