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来源：2024-06-13 16:29:22
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KRAS是一种GTP酶，在GDP结合的非活性状态和GTP结合的活性状态之间循环，在调节细胞增殖和存活中发挥重要的信号转导作用。KRAS突变通常发生在癌症和腺癌中，激活突变最常发生在四个热点密码子（12、13、61和146）中作为单核苷酸替换。密码子12是所有四个热点密码子中突变最频繁的，KRAS G12C突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中占主导地位，占肺腺癌的11%-16%，以及分别1%-4%的胰腺癌和结直肠腺癌。
靶向KRAS G12C的药物依靠突变半胱氨酸结合，破坏Switch-I/II，并将KRAS偏好从GTP转化为GDP，从而使KRAS处于非活性GDP结合状态，并进一步抑制RAF结合和随之而来的下游信号传导。Sotorasib（AMG510）是一种不可逆的KRAS G12C抑制剂，可将KRAS锁定在GDP结合的不活跃状态。该药物的半衰期为6小时。sotorasib的I期和II期试验的初步结果显示，该药物在RR和DOR方面具有前景。转移环境中的每个KI都不可避免地诱发耐药机制，KRAS G12C靶向治疗可以通过重塑TME和增强T细胞的浸润来与免疫治疗协同作用。
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