MSI（微卫星不稳定性）是由错配修复受损或缺陷导致的、出现新的微卫星等位基因的现象，它的发生可以导致肿瘤细胞基因组进一步紊乱和突变，从而促进恶性肿瘤的发生发展，是公认的重要致癌途径之一[1]。MSI存在于20多种不同类型的癌症中，全球每年确诊数十万例，最常见的是结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌和胃癌[2]。

WRN（Werner解旋酶）是MSI-H（微卫星不稳定性高）肿瘤细胞中一个具有特异性的新型靶点，WRN解旋酶活性的丧失在MSI细胞中与合成致死作用的激活有关。研究表明，WRN的缺失可以导致MSI-H肿瘤细胞经历细胞周期停滞、基因组不稳定性和细胞凋亡，最终促使肿瘤细胞死亡。这些发现促使WRN成为一个有潜力的治疗靶点，尤其是对于那些对现有治疗策略无效的肿瘤。WRN抑制剂，如VVD-133214和HRO761，已在临床前模型中显示对MSI-H肿瘤的特异性抑制效果，为现有治疗无效的患者提供了新希望。

HCT116和SW48是较为代表性的研究WRN靶点的肿瘤细胞，通过建立HCT116和SW48小鼠异种移植物肿瘤模型可以评价各药物的体内治疗效果。

目前爱思益普对于肿瘤药效模型有成熟的细胞质量监测，用于评估细胞和模型质量。

Database展示

图1：HCT116和SW48体外数据：A. 接种前HCT116和SW48细胞照片；B. HCT116和SW48细胞倍增时间曲线

在携带WRN靶点的HCT116和SW48的肿瘤异种移植小鼠模型中，我们设立阳药组 (Positive Control-20 mpk)，通过肿瘤体积变化、小鼠体重变化和瘤重等，计算TGI (%)、T/C (%) 和RTV等结果，结果显示，Positive Control (20 mg/kg) 能够显现出一定的抗肿瘤活性。

目前爱思益普使用HCT116和SW48模型已为药企及科研单位提供服务，为客户提供良好稳定的模型数据。

图2：HCT116和SW48体内数据：A. 给药测试后的肿瘤体积变化情况；B. 给药测试后的体重变化情况；C. TGI (%) 、T/C (%) 和p值 

公开资料显示，全球目前还没有直接靶向人类DNA或RNA解旋酶的获批药物，但有十几款WRN抑制剂处在研发阶段，其中进展最快的是诺华的HRO761和拜耳的VVD-133214（RO7589831），已进入临床阶段。

HRO761是一款非共价别构WRN抑制剂，可在D1和D2解旋酶结构域的界面上变构结合，从而将WRN锁定在非活性构象中，以剂量依赖的方式诱导WRN降解。在荷瘤小鼠的体内研究中，每日口服一次20 mg/kg的HRO761可导致肿瘤生长停滞。2024年1月，HRO761在中国获得临床试验默示许可，拟开发治疗晚期不可切除或转移性MSI-H或错配修复缺陷型实体瘤。此外，HRO761在美国、韩国、日本等地也开展了1期临床研究，评估其单药或联合替雷利珠单抗或伊立替康，用于MSI-H或错配修复缺陷肿瘤的安全性、推荐剂量以及初步抗肿瘤活性。

VVD-133214是一款WRN共价变构抑制剂，能够选择性地与WRN上的C727位点结合，通过共价抑制WRN来驱动MSI-H肿瘤细胞的合成致死性。在荷瘤小鼠的体内研究中，每天一次口服5 mg/kg或更高剂量的VVD-133214，即可导致肿瘤内接近完全（95%）的靶点结合。2023年，VVD-133214已获FDA批准开展1期临床试验，评估其单药治疗MSI和/或缺陷错配修复晚期实体瘤的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步抗肿瘤活性。

以上成果说明，针对WRN的药物在MSI-H肿瘤治疗中有巨大潜力。

表1：WRN靶向药物参考数据[5] [6]

目前，WRN靶点仍处于早期研究阶段，除以上两款进入临床阶段的药物外，全球还有10多款靶向WRN的药物处于临床前阶段。

表2：全球药企在研WRN靶向药物及研发阶段

爱思益普肿瘤药理部利用HCT116和SW48模型，为WRN这一难成药靶点提供精准的临床前药效研究服务。我们的专业平台支持MSI-H肿瘤细胞的合成致死性研究，并通过阳药组测试验证抗肿瘤活性。爱思益普已为多家药企和科研单位提供稳定可靠的模型数据，推动了WRN抑制剂的临床前研究，展现了在肿瘤药理研究领域的卓越实力和贡献。

参考文献

[1] Olave MC, Graham RP. Mismatch repair deficiency: The what, how and why it is important. Genes Chromosomes Cancer. 2022 Jun;61(6):314-321. doi: 10.1002/gcc.23015. Epub 2021 Dec 9. PMID: 34837268.

[2] Taieb J, Svrcek M, Cohen R, Basile D, Tougeron D, Phelip JM. Deficient mismatch repair/microsatellite unstable colorectal cancer: Diagnosis, prognosis and treatment. Eur J Cancer. 2022 Nov;175:136-157. doi: 10.1016/j.ejca.2022.07.020. Epub 2022 Sep 14. PMID: 36115290.

[3] Picco G, Cattaneo CM, van Vliet EJ, Crisafulli G, Rospo G, Consonni S, Vieira SF, Rodríguez IS, Cancelliere C, Banerjee R, Schipper LJ, Oddo D, Dijkstra KK, Cinatl J, Michaelis M, Yang F, Di Nicolantonio F, Sartore-Bianchi A, Siena S, Arena S, Voest EE, Bardelli A, Garnett MJ; Cell Model Network UK Group. Werner Helicase Is a Synthetic-Lethal Vulnerability in Mismatch Repair-Deficient Colorectal Cancer Refractory to Targeted Therapies, Chemotherapy, and Immunotherapy. Cancer Discov. 2021 Aug;11(8):1923-1937. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1508. Epub 2021 Apr 9. PMID: 33837064.

[4] Morales-Juarez DA, Jackson SP. Clinical prospects of WRN inhibition as a treatment for MSI tumours. NPJ Precis Oncol. 2022 Nov 15;6(1):85. doi: 10.1038/s41698-022-00319-y. PMID: 36379964; PMCID: PMC9666358.

[5] Baltgalvis KA, Lamb KN, Symons KT, Wu CC, Hoffman MA, Snead AN, Song X, Glaza T, Kikuchi S, Green JC, Rogness DC, Lam B, Rodriguez-Aguirre ME, Woody DR, Eissler CL, Rodiles S, Negron SM, Bernard SM, Tran E, Pollock J, Tabatabaei A, Contreras V, Williams HN, Pastuszka MK, Sigler JJ, Pettazzoni P, Rudolph MG, Classen M, Brugger D, Claiborne C, Plancher JM, Cuartas I, Seoane J, Burgess LE, Abraham RT, Weinstein DS, Simon GM, Patricelli MP, Kinsella TM. Chemoproteomic discovery of a covalent allosteric inhibitor of WRN helicase. Nature. 2024 May;629(8011):435-442. doi: 10.1038/s41586-024-07318-y. Epub 2024 Apr 24. Erratum in: Nature. 2024 Jul;631(8021):E12. doi: 10.1038/s41586-024-07595-7. PMID: 38658751.

[6] Ferretti S, Hamon J, de Kanter R, Scheufler C, Andraos-Rey R, Barbe S, Bechter E, Blank J, Bordas V, Dammassa E, Decker A, Di Nanni N, Dourdoigne M, Gavioli E, Hattenberger M, Heuser A, Hemmerlin C, Hinrichs J, Kerr G, Laborde L, Jaco I, Núñez EJ, Martus HJ, Quadt C, Reschke M, Romanet V, Schaeffer F, Schoepfer J, Schrapp M, Strang R, Voshol H, Wartmann M, Welly S, Zécri F, Hofmann F, Möbitz H, Cortés-Cros M. Discovery of WRN inhibitor HRO761 with synthetic lethality in MSI cancers. Nature. 2024 May;629(8011):443-449. doi: 10.1038/s41586-024-07350-y. Epub 2024 Apr 24. PMID: 38658754; PMCID: PMC11078746.