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药物致心律失常的毒性，是新药研发征途中主要的潜在风险。它投下巨大的阴影，让人们忧虑：它掏出的老拳，会击碎那些如精灵般迷人的化合物。这，真是一出悲剧。于是，我们用hERG架起坚固的铁门，看上去简单而有效，结果却带来其他的烦恼： 这座巨门也阻挡了诸多安全有效的化合物。hERG是比较重要的衡量心脏毒性的标准，而且判断标准相对清晰。 学者做过总结： 20%+的 hERG 抑制率， 就可以在动作电位的 APD90 和心电图QT间期上产生可以检测到的延长。 对于单纯的hERG抑制剂，尤其如此。那么，在研发早期，该如何去合理地评价心脏毒性呢?背负hERG阴影的化合物能否得到救赎呢?
hERG抑制, QT间期延长 和TdP
其实，hERG抑制和TdP的发生具有正相关，但非绝对的因果关系。
首先: 仅凭hERG电生理的结果来评价化合物潜在的延长QT间隔的风险是远远不够的。有证据表明当药物hERG半抑制浓度超过其在血液中的浓度峰值的30倍左右时，是一个相对安全的范围。
其次: 也是更为重要的如果化合物对Cav1.2.NaL (晚钠)的抑制效应，可以平衡或者抵消对hERG的作用，从而可宏观层面具有足够的安全边际(safety margin)，结合动作电位的检测, 可以从作用机制是支持安全性的结论。
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