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氧化应激是机体内一种氧化还原失衡状态,参与了许多疾病的发展和进展,包括阿尔茨海默病、动脉粥样硬化和癌症。为了克服这种生理压力,细胞配备了复杂的防御系统,使它们能够在不断变化的环境中维持体内平衡。Kelch样ECH相关蛋白1(Keap1)和转录因子NF-e2相关因子2(Nrf2)蛋白共同作为一种细胞保护机制,使细胞能够克服亲电性和氧化应激。Keap1是一种富含半胱氨酸的蛋白,是转录因子Nrf2的关键抑制因子。在基础条件下,Nrf2与Keap1结合,Keap1作为基于Culins3(Cul3)的E3连接酶的适配器组件,介导Nrf2的泛素化,从而导致Nrf2的蛋白酶体降解,并使Nrf2的细胞含量维持在较低水平。在氧化和亲电应激下,Nrf2与Keap1的结合通过对Keap1的半胱氨酸残基的共价修饰而被破坏,诱导Cul3-Keap1-Nrf2复合物的构象变化,从而阻碍Nrf2的泛素化,使Nrf2能够逃脱降解,从而导致Nrf2的上调。目前已深入研究,Keap1-Nrf2信号的激活可以对各种应激和炎症相关疾病提供保护,包括神经生成疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病和肺、肝、肾疾病的慢性疾病等。同时,这一信号通路的缺失也可能是这些疾病的一个重要病理因素,因此,Keap1&Nrf2抑制剂的研究被认为是对抗这些疾病的潜在治疗药物。
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