肺动脉高压简介

肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一种以肺动脉压升高为主要特征的肺血管疾病，临床主要表现为静息状态下平均肺动脉压（mPAP）≥25 mmHg，肺血管阻力升高，右心室肥大，严重者可导致右心衰竭。PAH 是一种罕见疾病，在美国和欧洲每百万人口中仅有15到50人患病^[1]。其中特发性、遗传性和由厌食症引起的 PAH占据所有 PAH 病例的52.6%^[2]。女性的PAH发病率是男性的四倍，但患有PAH的男性生存率却更差^[3,4]。由于对PAH发病机制认识的提高、PAH特异性药物治疗、长期抗凝治疗和右心室心衰的更好管理，PAH患者的长期生存率在过去二十年中显著提高^[5]。与20世纪80年代的2.8年相比，目前的中位生存期为6年^[6]。PAH患者的一年生存率也从1990年代的65%提高到了86%至90%^[7,8]。尽管如此，目前对PAH的治疗措施仅能缓解症状，延迟病程，并不能逆转肺血管重塑和疾病的进展，仍然造成很大的临床和经济负担。

肺动脉高压的分类及药物治疗

2018年，第六届世界肺动脉高压研讨会将肺动脉高压分为5种类型^[9]：

①动脉性肺动脉高压；

②左心疾病引起的肺动脉高压;

③肺部疾病和/或缺氧引起的肺动脉高压;

④慢性血栓栓塞性肺动脉高压和其他因素引起肺动脉阻塞导致的肺动脉高压;

⑤不明确和/或多因素机制的疾病引起的肺动脉高压。

虽然不同类型的肺动脉高压患者发病机制差异较大，但都具有相似的病理特征，即肺血管阻力进行性增加，肺动脉重构,肺组织炎性浸润和右心室肥厚，并最终导致右心衰竭甚至死亡^[10]。

针对动脉性肺动脉高压的临床治疗,目前获批的药物主要针对以下3种发病机制途径：内皮素（ET）活性增加，一氧化氮（NO）活性异常和前列环素（PGI2）缺乏。

2.1 内皮素受体拮抗剂

内皮素是与血管平滑肌张力有关的重要调节分子。目前发现的内皮素分子包括ET-1、ET-2和ET-3，相关的受体包括内皮素受体A（ETA）和内皮素受体B（ETB），在肺血管平滑肌和内皮细胞表达。在肺动脉高压中，ET-1血清浓度升高，在肺动脉平滑肌细胞中含量更高。ET-1可通过与肺血管平滑肌细胞中的ETA和ETB结合，引起血管收缩，促进有丝分裂，参与PAH的发生发展。内皮素受体拮抗剂（ERA）是PAH治疗的基本组成部分。该类药物主要包括：波生坦、安立生坦、马昔腾坦等。

2.2 一氧化氮途径药物

肺动脉高压患者的NO及其信号通路长期受损。内皮细胞中产生的NO是一种血管活性介质，可通过激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）来增加环磷酸鸟苷（cGMP）的生成。cGMP释放引起血管舒张并抑制平滑肌细胞增殖。目前可作用于该信号通路而使cGMP增加的药物包括：（1）5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5i）西地那非和他达拉非等。（2）口服可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂利奥西呱。

2.3 前列环素途径药物

前列环素可以有效地扩张血管和抑制血小板聚集，在维持血管稳态方面具有重要作用。它的作用是前列环素受体介导的，可以促进环磷酸腺苷生成，从而产生明显的舒张血管和抑制平滑肌细胞增殖效果。目前获批的前列环素类似物包括依前列醇、伊洛前列素和曲前列尼尔；此外还有前列环素受体激动剂司来帕格。

爱思益普肺动脉高压药物筛选和药效评价平台

肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）的过度增殖和迁移是血管重构的突出特征，在PAH时，肺血管平滑肌细胞由收缩表型向增殖状态的合成表型转化，主要表现为肺血管平滑肌细胞的增殖和肥大。上述病理改变最终导致肺血管管腔狭窄，管壁顺应性降低，进而促进PAH的发生发展。因此，肺动脉高压药物筛选可以利用PASMCs进行评价。低氧诱导PASMCs增殖模型是细胞层面上评价肺动脉高压治疗药物的经典模型。

我们利用大鼠和人的原代PASMCs进行药物筛选和药效评价。在P4时对通过形态观察（图1A）及α-SMA抗体免疫荧光染色（图1B）鉴定其纯度>90%，实验结果表明其纯度较高，可用于后续实验。随后我们构建了低氧诱导PASMCs增殖模型并在其中评价前列环素受体激动剂ACT-333679对PASMCs增殖的影响。实验结果表明：与control组相比，model组细胞活力显著升高（图1C），提示低氧诱导PASMCs增殖模型构建成功。与model组相比，ACT-333679各剂量组（0.25-1μM）的细胞活力显著降低，提示ACT-333679（0.25-1μM）可显著抑制低氧诱导PASMCs增殖（图1C）。

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