News Detail
来源：2023-10-23 16:30:00
浏览量：15248
hERG（human Ether-à-go-go-Related Gene）编码的快速激活延迟整流钾通道是参与心肌动作电位3期复极的重要离子通道[1]。研究发现药物阻断hERG钾离子通道会延迟心脏动作电位复极，进而可能诱发致命性尖端扭转室性心动过速（Tdp）。据统计，约25-40%的先导化合物都显示出不同程度的hERG相关毒性，化合物对hERG钾通道的作用已是临床前评价化合物心脏安全性的关键指标。很多药物因为导致QT间期延长风险而被撤出市场[2]。为此，国际人用药品注册技术协调会（ICH）颁布了关于临床前药物心脏毒性研究的指导方案S7B。ICH S7B 指导原则明确指出，体外hERG检测是药物性心律失常风险倾向评估的替代方法。
在hERG试验中，常规实验中采用标识浓度带入到浓度-效应曲线，由于化合物本身的吸附性、稳定性、溶解性等问题导致的化合物浓度损失，会使得使用标识浓度得到浓度效应曲线产生的IC50有较大偏差，进而影响hERG风险的评估和安全阈值的计算。因此需要检测作用于在细胞上的真实浓度，另外在ICH E14/ S7B Q&As最佳实践中也明确指出使用经过验证的分析方法来检测cell chamber中作用在细胞上的药物浓度，如果标识浓度和检测浓度有较大的差异，需要将检测浓度带入浓度-效应曲线拟合得到IC50和Hill coefficient值[3]。
扫一扫关注
爱思益普公众号
