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RON受体酪氨酸激酶(RTK;也称为MST1R)于1993年在人上皮细胞的cDNA文库中首次鉴定。RON属于c-MET原癌基因家族。这个 RTK 家族只有两个成员,RON和Met,它们只有34%的整体同源性;然而,受体的酪氨酸激酶区域非常相似,同源性为80%
RON和c-MET都是跨膜受体酪氨酸激酶信号素家族的成员,具有相似的结构和生化特性。这些蛋白质以异二聚体的形式存在,包括通过二硫键连接的细胞外链和跨膜链。RON和c-MET细胞外序列具有非常相似的功能域,包括调节磷酸化、受体二聚化和配体结合的SEMA。RON和c-MET 由各自的配体激活:RON的MSP和c-MET的HGF。c-MET和HGF在多种细胞和组织类型中表达。相比之下,RON严格局限于上皮来源细胞,而肝细胞是其配体MSP的主要来源。RON和c-MET的独立或配体依赖性激活诱导基质侵袭、细胞迁移和细胞增殖,所有这些都对胚胎发生、伤口愈合和肿瘤发生至关重要。
越来越多的证据表明RON和c-Met在癌症发病机制中的作用。例如,在多种原发性和转移性肿瘤中观察到c-MET和RON过表达,导致异常下游信号转导的激活,从而促进癌症的发展和进展。此外,临床研究证实,RON和c-MET表达增加是预测某些癌症患者生存率和疾病进展的预后因素。此外,RON和c-MET的激活促进了癌细胞恶性表型。RON和c-MET表达增加驱动肿瘤细胞经历上皮间充质转化(EMT),其特征是上皮特征丧失和间充质特征增加。c-MET和RON表达增加也有助于获得性化疗耐药。鉴于上述c-MET和RON表达增加在癌症发病机制中的作用,靶向RON和c-MET代表了一种很有前途的癌症治疗策略。
一般来说,正常的上皮细胞,包括来自结肠、肺和乳腺的上皮细胞,表达低水平的 RON;然而间充质来源的细胞不表达RON。肿瘤中的RON激活通常是受体过表达的结果,这与经典的MSP结合相反。在许多类型的癌症中检测到 RON 激活和表达失调,对患者生存具有预后意义。大多数已发表的研究结果表明,RON表达失调的主要特征是野生型RON表达升高和活性亚型的产生,最终导致下游信号级联的持续激活。有RON扩增和点突变的报道;然而,这种遗传改变很少被观察到。通过使用肿瘤标本和癌细胞系的免疫组织化学(IHC)染色进行功能研究,证明了癌症发病机制与 RON 信号传导和表达失调之间的关系。
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