布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase, BTK）属于 TEC 激酶家族，是细胞质内的非受体型 酪氨酸激酶之一，除 T 细胞、终末分化浆细胞和自然杀伤细胞外，在所有造血细胞中均有表达。BTK 基因的染色体定位为 Xq21.3~Xq22，基 因全长 37.5kb，编码 659 个氨基酸。全长的 BTK 是 共分为 5 个结构域：2 个 SRC 同源（SH，包括 SH2 和 SH3）结构域、1 个激酶（TK）结构域、1 个 N-末 端普列克底物蛋白（pleckstrinhomology,PH）结构域和 1 个 TEC 同源（TH）结构域。其中SH2 结构域与磷酸化的酪氨酸相互作用，以便与适配蛋白B 细胞连接蛋白（Bcelllinkerprotein,BLNK）结合，通过锚定多个蛋白质进行信号交互。当胞质中的BTK被招募到细胞膜后可在 LYN原癌基因（Lck/ Yesnoveltyrosinekinase,LYN）和脾脏酪氨酸激酶 （spleentyrosinekinase,SYK）的参与下磷酸化 BTK 结构域的 551 位点而被激活。此过程还需要 BLNK 的参与来促进 SYK 参与此相互作用。SH3 可调 节 Tyr223 的自磷酸化状态来提高 BTK 与多种蛋白的亲和力。因此，除了酶活性外，BTK 还能作为适配分子发挥重要作用[9]。PH 结构域含有 BAP135/TFII-I 等转录因子的结合位点，调节 BTK 与第 二信使磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）的相互作用。TH 结构域包含一个锌指基序，其对蛋白质的最佳活性和稳定性极其重要。BTK 各结构域各司其职，使 BTK能够发挥各项正常的生理作用。BTK 广泛参与 B 细胞活化、增殖、存活；同时参与 Fcγ 受体（Fcγreceptor,FcγR），细胞因子、趋化 因子等信号通路，是 B 细胞及免疫调节的关键激酶。

BTK 抑制剂在肿瘤治疗领域已有6种药物上市，分别为伊布替尼（ibrutinib）、阿卡替尼（acalabrutinib）、泽布替尼（zanubrutinib）、替拉鲁替尼（tirabrutinib）、奥布替尼（ orelabrutinib）和吡妥布替尼 （pirtobrutinib），它们在治疗 B 细胞恶性肿瘤方面表 现出显著的疗效，适应证覆盖慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴 瘤大球蛋白血症等。目前学术界和产业界对 BTK 抑制剂的关注热度居高不下。除了肿瘤以外，BTK 抑制剂正逐步向炎症免疫类疾病拓展，有望成为治疗免疫系统 紊 乱相关疾病的有效策略之一。

BTK 的持续异常激活会导致 B 细胞凋亡减慢，且易将 B 细胞转化为自身反应性 B 细胞，从而诱导 B 细胞淋巴瘤和炎症等相关疾病的发生和发展[25−27]。 通过影响 B 细胞受体、Fc 受体和 RANK 受体信号 传导，BTK 抑制剂可以通过抑制 B 细胞的激活、抗体类别转换、扩增和细胞因子产生来治疗炎症免疫性疾病。因此，除了 B 细胞血液恶性肿瘤之外，靶向 BTK 也有望成为治疗免疫系统紊乱相关疾病的有 效策略之一。目前，BTK 抑制剂已在多种自身 免疫性疾病和过敏等炎症性疾病中受到了广泛关注，多种适应证处于临床研究中，包括身免疫性溶血性贫血，免疫性血小板减少,ITP多发性硬化症、特应性皮炎、RA、SLE、干眼综合征，以及慢性天疱疮等。此外，BTK 抑制剂还在进行过敏、慢性感染和非感染性疾病的治疗研究，包括慢性自发性荨麻疹哮喘和移植物抵抗宿主病BTK 抑制剂主要靶向的是 ATP 结合口袋，根据其结合模式可将其分为可逆与不可逆的 BTK 抑制剂。

可逆 BTK 抑制剂主要是通过竞争性地占据 BTK 蛋白的 ATP 结合口袋，阻碍 ATP 与 BTK 的 结合，从而抑制 BTK 磷酸化，进而阻滞其信号转 导。不可逆抑制剂主要通过分子中的亲电性“弹 头”与靶蛋白的亲核氨基酸残基形成共价键，不可逆地改变目标蛋白的功能。由于与蛋白的结合时间延长，化合物通常具有更强的药理活性、更长的作用时间和更高的选择性等优点。

BTK 抑制剂是一类针对 B 细胞发育相关酪氨 酸激酶的药物，已经在治疗淋巴瘤和白血病等领域 取得了显著成果。近年来，随着研究的深入，研究 人员逐渐发现 BTK 抑制剂在炎症免疫性疾病的治 疗中也显示出潜在的应用前景。爱思益普现在可提供化合物选择性和安全性激酶筛选的服务，对筛选目标化合物和对比化合物的激酶选择性具有重要意义。

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图1 Kinase Panel 416激酶谱树图展示

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