Part-1：变革，破晓而出

2005年，某月某天：喜欢或者不喜欢，从业者都绕不开的日子

这一天监管部门可以自信地写出这行文字：

“ICH S7B and ICH E14 were finalized in May 2005 and describe non-clinical and clinical risk assessment strategies to inform the potential risk for proarrhythmia of a test substance and contribute to the design of clinical investigations.”

在新药研发中，心血管系统的风险是在常常在临床阶段中被发现；ICH E14对TQT（a thorough clinical QT assay）研究做出了严格要求，设定了非常敏感的风险阈值（~2% QT增加–非常小！）。心脏安全性在新药研发后期投下了不容忽视的风险。

(Nat Rev Drug Discov 13.6 (2014): 419-431. AstraZeneca)

ICH S7B尤其E14的执行，结果令人瞩目且温暖：在向FDA提交的TQT研究中，具有QT延长药物占比从2005年60%，大幅下降至2012年的10%，同时被批准上市的新药，也鲜有TdP的意外发生1,2,3。 在此过程中，S7B指导原则所确立的核心实验（in vitro hERG and in vivo heart-rate corrected QT--QTc assays）则不可避免地被监管部门以及临床医务工作者所冷遇。对TQT过分的强调和依赖，极大地浪费了研发资源，增加了药物研发的成本，甚至迟滞了药物研发进程。2020年3，一众制药巨头们联合发表了文章，指出了S7B中核心实验的重要性。在文中，他们大声疾呼:

“From the pharmaceutical company perspective, the lack of association of S7B and E14 guideline signaled a regulatory mindset that only clinical TQT data have importance,and that nonclinical hERG/QTc data have minimal influence or are dismissed completely in regulatory decisions in some regions ”

其实ICH E14指导原则确认了非临床实验结果可以作为减少TQT实验的参考，但究竟该如何具体执行，却一直悬而未决；S7B指导原则没有规范非临床实验最佳实践，总体研究质量有待提升。于是，起始于一片专业痴心，却也驻足于不可不止之处。

2020年8月，正是秋意渐浓，ICH推出了ICH E14/S7B Q&A.

这一天变革终于从暗流中挺身而来，破晓而出

ICH E14/S7B Q&A的修订聚焦于如何更好地利用非临床实验数据。从2005的S7B年到2020年的S7B Q&A 真可谓是：路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。

Part-2：回溯，行者的智慧

行业内的决策和实践往往会走到监管侧的前面。回溯过往研究者的抉择和实践，对我们大有裨益。

S7B和E14是预测QT延长的敏感指标，但是特异性差

--- 有效的阻止了心脏毒性药物进入临床

--- hERG成为新药筛选的看门人，大量有潜力的药物（~ 60%）在早期因hERG中止

--- TQT实验昂贵，每个研究的花费为数百万美元，10年间总共花费超过10亿美元

--- 推迟了批准的时间

岁月久长，制药企业一直都在积极探索利用早期非临床实验协助Decision-Making, 以避免临床TQT实验出现心慌慌、凄惨惨的结果。基于S7B核心实验，辅之以其他早期筛选手段，研究者们取得足够夸耀的成就3,8。尽管具体实验种类，条件以及权重在不同公司有所差异，但是这些实验的可信度和可行性都获得了无可辩驳的实证。

20176年监管机构和制药企业联合发表了行业调研，就过往5年来用于评估致心律失常风险的非临床实验，对全球889位研究者发放了调查问卷（约10%的反馈率）。诸多可备选择的实验中，体外实验检测和体内心血管安全药理学实验采用率最高（75%+）。具体实验类别中，体外离子通道电生理检测、体内心电图检测以及使用动物组织（e.g. 家兔浦肯野纤维）/iPS-CM检测动作电位，得到广泛认可。

其中，

体外离子通道电生理检测绝大多数是在Drug discovery的早期开展的，且三个通道的关注度很高--- IKr/Kv11.1 (91%), ICa,L/Cav1.2 (80%), INa/Nav1.5 (77%); 同时,约有59%的被访者表示，所在的研究团队有过根据hERG风险，抛弃某个pharmacophore的事例。就过去15年经验来看，hERG检测处在了体外实验中最核心的地位。本人将其妄言之为hERG中心论-- hERG-centric 6,9 :) 。在药物研发早期，选择合适检测方法评价hERG风险并结合坚实SAR方法，是大药厂研发的典型模式，也提供了可