《爱求索》之Kinesin 家族的研究进展

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来源：2023-01-17 10:34:43 浏览量：22338

背景介绍

1982年，通过冷冻蚀刻电子显微镜观察到细胞器和微管之间存在短跨桥，而这一跨桥对应于驱动蛋白和动力蛋白，这两种蛋白质均利用水解ATP提供动力驱动微管进行特定方向性的移动。最初从鱿鱼组织中分离出来的KIF被鉴定为轴突转运的驱动蛋白，普遍存在于所有真核生物中。驱动蛋白超家族蛋白(KIFs)在纺锤体组装和有丝分裂过程中承担多种任务，可作为微管稳定剂和解聚剂。在有丝分裂过程中，由微管(MTs)，αβ-微管蛋白异质二聚体的极性聚合物所构成的纺锤体组织染色体分离，保障染色体的稳定性，其组织和动力学由KIFs驱动。此外，KIFs还参与了细胞器（线粒体和核糖体）的定位与运输，纤毛发生以及树突和轴突中神经信号的转导。目前已在人类中发现了45个具有不同功能的KIFs，根据氨基酸序列和结构差异，它们被分为14个亚家族(Kinesin 1-14)。驱动蛋白家族成员18A (KIF18A)是45种驱动蛋白之一，与KIF18B，KIF19A和KIF19B同属于Kinesin-8家族。KIF18A主要位于细胞质和细胞核中，由898个氨基酸残基组成，分子量为100 kDa。KIF18A在多种细胞过程中起着至关重要的作用，包括细胞分裂、微管动力学和细胞器运输。通过调节着丝粒-微管的附着，进而影响细胞分裂过程中的染色体定位，KIF18A的缺陷导致染色体不稳定，干扰KIF18A功能可能会导致细胞转化和致癌。多项研究表明，KIF18A在多种癌细胞中发现具有高表达，且与乳腺癌、透明细胞肾癌和结肠癌患者的预后相关，还参与了肝细胞癌的侵袭和转移并与细胞增殖、肿瘤分期和多发性肿瘤的预后相关。因此，KIF18A是一种可能的癌症预后生物标志物，也是抗有丝分裂治疗的潜在靶点。

驱动蛋白结构与功能

KIFs家族结构由一个高度保守的运动结构域，卷曲螺旋域和pH结构域组成。运动结构域提供了与微管的运动结合，又因其具有三磷酸腺苷（ATP）活性和微管依赖性运动电位，从而允许通过将ATP水解产生的能量与力产生耦合，沿着微管进行运动。运动结构域对于KIFs家族功能极为重要，因此根据运动结构域在分子中的位置，将KIFs家族分为三类：N型驱动蛋白在氨基末端区域具有运动结构域，M型驱动蛋白（KIF-13）在中间区域具有运动结构域，C型驱动蛋白（KIF-14）在羧基末端区域具有运动结构域。一般来说，N型驱动蛋白和C型驱动蛋白分别提供微管正、负端定向驱动能力，M型驱动分子将微管解聚成微管蛋白分子。大部分驱动蛋白作用为从微管正端定向驱动能力，因此家族中大部分驱动蛋白均属于N型驱动蛋白（如图2.1）。

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