LRRK2基因又名PARK8基因 ，定位于 12p11.2-q13.1，长约144 kb，由51个外显子组成， 编码LRRK2蛋白(又称dardarin蛋白或富亮氨酸重复激酶2)。LRRK2蛋白是一个含有2 527个氨基酸的多结构域蛋白质，属于蛋白激酶家族，在控制和调节复杂的细胞过程中发挥基 础性作用。LRRK蛋白由多个蛋白质-蛋白质相互作用的结构域组成，包括7个结构域：N端犰狳蛋白 样(ARM)结构域、锚X蛋白样(ANK)结构域、富含 亮氨酸重复序列(LRR)结构域、Ras复合体(ROC)结 构域、ROC的C端(COR)结构域、激酶结构域以及C 端WD40结构域[14]。LRRK2激酶通过不同的酶域发挥其生物学功能：①激酶域可以催化磷酸化，能够将磷酸基转移至靶蛋白上；②ROC结构域具有鸟苷 三磷酸酸酶(GTPase)活性，参与GTP-GDP水解，而 COR结构域可能为ROC结构域GTPase活性调节剂。 研究表明，LRRK2激酶与细胞信号转导、微管 和其他细胞骨架动力学、纤毛发生、自噬、内吞作用、突触囊泡运输以及多个细胞器(如线粒体、反面高尔基网络和溶酶体)的生物学作用有关。

LRRK2激酶抑制剂的药物进展,早期非选择性“0”代化合物和第一代选择性化合物, 目前已有4代能够抑制LRRK2激酶活性的化合物，其中“0”代是最早的化合物，包括H-1152、 GW5074、星形孢菌素和舒尼替尼，为非选择性激酶抑制剂，缺点是药效和血脑屏障通透性差。随后的激酶谱筛选产生了具有更好效力的第一代选择性化 合物包括LRRK2-IN-1、TAE684等，但第一代的化合物都在研发初期就夭折了。原因为不能穿透血脑屏障，不具备治疗神经退行性疾病药物的基本要求；第二代LRRK2激酶抑制剂是更小的氨基嘧啶分子，具有对LRRK2激酶抑制的有效性和选择性，同时能够更好地透过血脑屏障。HG-10-102-1是第1个报道的选择性LRRK2 激酶抑制剂，第三代和最新的高效、选择性化合物随着前述化合物的不断改进，许多结构不同的第三代 LRRK2激酶抑制剂被开发出来，包括吡咯并嘧啶类，如PF-06447475 ；吲唑类，如MLi-2、噻吩类。

总的来说，LRRK2激酶抑制剂已经从相对非选择性的抑制剂发展为高选择性和有效的化合物，呈现出良好的血脑屏障通透性和低的脱靶效应。尽管多数LRRK2激酶抑制剂仍处于临床前评估阶段， 但在提高化合物的效价、选择性、神经系统穿透性 和毒理学特性方面，已经取得了重大进展。爱思益普现在可提供化合物选择性和安全性激酶筛选的服务，对筛选目标化合物和对比化合物的激酶选择性具有重要意义。

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