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成纤维细胞生长因子受体(FGFR)属于酪氨酸激酶受体家族中重要的一员,FGFG包含4个成员,分别是FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。它们多为单链的糖蛋白分子,结构分为胞外区、跨膜区和胞内区。在正常生理条件下,FGFR与其配体成纤维细胞生长因子(FGF)结合,FGFR发生二聚体化以及自身磷酸化,激活下游信号通路,如JAK/STAT通路、磷脂酶C通路,以上信号通路在肿瘤生长和血管发生过程中发挥重要作用。FGFR的异常与多种肿瘤的发生有密切的关系,如膀胱癌、乳腺癌、胆管癌等。

成纤维细胞生长因子(FGF)和FGFR在癌症中可以改变的方式分为四大类。一是FGFR的基因组改变可以通过三种机制发生,导致配体非依赖性信号传导。首先,激活突变可导致激酶的配体非依赖性二聚化或组成性活化(由黄色闪电显示)。其次,染色体易位也可能导致配体非依赖性信号传导。基因内易位产生融合蛋白,通常转录因子的氨基末端融合到羧基末端FGFR激酶结构域,导致融合蛋白的二聚化和组成信号传导;例如,FGFR3由不相关的启动子控制,导致FGFR3过表达。第三,受体基因扩增,导致超生理受体过表达。FGFR2过表达也可能伴有C端剪接的改变这可能有助于受体积累。二是建立旁分泌环。癌细胞上FGFR表达的改变可能通过剪接发生,这改变了FGFR的特异性,或者通过扩增FGFR基因以脱离上下文表达FGFR,后者由基质成分表达的FGF(绿色)激活。肿瘤细胞可以刺激基质细胞释放FGF配体并增加配体从细胞外基质的释放。三是FGF配体由癌细胞(棕色)以自分泌方式产生。自分泌环可以通过脱离上下文的FGFR表达或通过增加FGF配体的表达来建立。四是FGF基质效应,包括血管生成。从基质细胞或癌细胞释放的FGF可以作用于内皮细胞以促进血管生成。

爱思益普团队已构建了FGFR靶点的细胞2D增殖实验平台,致力于后续新药的研发。

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