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酪氨酸激酶2(TYK2)是细胞内信号分子Janus激酶(The Janus kinase,JAK)激酶家族的成员。除了TYK2以外,JAK家族还包括JAK1、JAK2、JAK3,均为介导细胞因子信号转导的细胞内蛋白。JAK激酶的家族成员由约1100个氨基酸残基构成,从结构上可以分为四个结构域:FERM、SH2、Pseudokinase和Kinase。FERM结构域是由F1、F2和F3亚结构组成的三叶草结构,主要负责JAK激酶和细胞因子受体的胞内Box 1部分的结合;SH2结构域紧连着FERM结构域,其与FERM跟细胞因子受体的结合相关提供细胞因子受体的胞内Box 2的结合位点;Pseudokinase(伪激酶)结构域为SH2后的结构域,顾名思义,其结构类似激酶结构域,但是却不具备激酶结构域的生物学功能,目前对于伪激酶结构域的研究暂无定论,但是越来越多的研究数据表明,伪激酶结构域可以起到对激酶结构域的调节作用;Kinase(激酶)结构域是最后一个结构域,也是最重要的结构域,其主要负责细胞因子的磷酸化以及下游分子STAT的磷酸化,STAT 形成二聚体并转运至细胞核内,与目标基因启动子结合后调节特定基因的表达。
2022年9月,百时美施贵宝公司开发的Deucravacitinib获美国FDA批准上市,并于2023年10月获我国NMPA批准上市,成为全球首个获批上市的TYK2抑制剂。凭借TYK2潜在的作用机制和临床价值,全球已有众多制药公司跟进。武田公司曾以总额60亿美元收购的NDI-034858当前已挺近临床III期,百时美施贵宝公司后续品种也跟进到临床II期,国内如诺诚健华等公司的品种也已有多个挺近临床II期,总体的产品梯度及临床热度极高,未来必将呈现出激烈的市场竞争。
爱思益普团队正努力构建研究平台,致力于新药的研发,以期更好地应用于TYK2相关抑制作用的评价。