STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)是信号转导与转录激活因子STAT蛋白家族的重要成员，广泛存在于各类细胞和组织中。在经典的JAK-STAT3信号通路中, 能够被多种细胞因子激活：①细胞因子(如IL-6、干扰素-α等); ②生长因子[如血小板源性生长因子、表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)等]; ③G蛋白(如促甲状腺素类、巨噬细胞炎症蛋白质等)。活化后的JAK将膜上受体磷酸化, STAT3蛋白通过SH2结构域与该受体磷酸化的酪氨酸残基结合, 并在JAK的作用下磷酸化Y705残基, 从而实现活化并形成二聚体[1,2]。二聚化的STAT3与受体分离后, 进入细胞核, 结合到靶基因的DNA应答元件上, 调节靶基因的转录和表达。

在正常细胞中, STAT3的激活迅速而短暂。核蛋白酪氨酸磷酸酶如TC-PTP和TC45等能够使已经磷酸化的STAT3去磷酸化, 从而使细胞核内的STAT3蛋白返回到细胞质中[3]。然而, 在肿瘤组织中, 癌细胞和周围的一些炎症细胞可产生并释放各种可溶性因子到肿瘤微环境中, 使STAT3持续活化, 从而促进肿瘤的发生和发展。STAT3作为一种在肿瘤细胞的生长、增殖、血管生成和侵袭中重要的参与者, 其表达失调与多种肿瘤的发展相关。研究发现, 在多种人类实体肿瘤以及血液瘤细胞中均呈现出STAT3的异常高表达和持续性激活, 如卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、头颈癌、乳腺癌、白血病及非小细胞肺癌(non- small cell lung carcinoma, NSCLC)等。STAT3作为转录因子, 其过度激活可上调多种靶基因的转录和表达, 包括抗凋亡蛋白Bcl-xL和Bcl-2、增殖相关蛋白Cyclin Dl和c-Myc、促血管发生因子VEGF, 以及侵袭和转移相关蛋白MMP-2和MMP-9等[4,5]。此外, 最新的研究提示, STAT3不仅在肿瘤细胞中调节致癌基因的表达, 还可以通过免疫抑制来促进人类癌症的发生。在免疫细胞中, STAT3的激活能抑制免疫介质并促进免疫抑制因子的产生。因此, STAT3调节宿主免疫也是促使肿瘤细胞产生的诱因。

爱思益普团队已构建了JAK-STAT3信号通路的研究平台，逐步完善该靶点药物体外筛选模型，致力于新药的研发。