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全面助力新药研发,挑战DDR靶点之WRN

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背景介绍

解旋酶是一类能解开核苷酸双链的酶,于1976年在大肠杆菌(Esherichia Coli. E.coli.)中发现。解旋酶广泛存在于多种生物体中,尽管种类繁多,但人们在研究过程中发现,这类蛋白酶在其氨基酸序列上有一定的同源性和相似性。分析表明,这些同源序列在进化过程中构成了几个高度保守的区域,这些区域执行不同的酶功能,在细胞内它们参与DNA复制、修复、转录重组以及RNA接拼、核糖体组装、蛋白质翻译,端粒稳定。最近,发现个别解旋酶还参与机体天然免疫反应机制。

解旋酶超家族



解旋酶SF2中的RecQ解旋酶亚家族在核酸代谢过程中起了关键的作用,这一家族参与DNA复制、DNA修复、重组、转录甚至端粒稳定。人们发现在人体中存在RECQ1、BLM、WRN、RECQ4和RECQ5五种RecQ解旋酶。其中,BLM、WRN、RECQ4编码基因缺陷会导致人类相应的疾病发生,它们分别为Bloom综合症(BS)、Werner综合症(WS)、Rothmund-Thomson综合症(RTS)、RAPADIINO综合症和Baller-Gerold综合症。这些疾病在人类中都是极其罕见的隐形遗传疾病,在分子水平都表现为基因组高度不稳定性、染色体异常(染色体断裂缺失、重排、姐妹染色体交换等)和对DNA损伤因子敏感性增加。在临床上表现为过早衰老、Ⅱ型糖尿病、骨质疏松、动脉硬化和极度容易引发癌症。这一临床现象引起了人们的关注和研究。对解旋酶的结构功能、作用机制的研究不仅可以认清核酸代谢过程,还能帮助我们揭示癌症发病的某些机理。同时了解病毒解旋酶的结构与功能,为抗病毒药物的研制提供了新的研究思路。


RECQ家族结构


大部分RecQ解螺旋酶家族成员均具有一个解螺旋酶结构域,能结合并水解ATP,此外,还含有一个高度保守的多功能RecQ碳末端(RecQ C-terminal region, RQC)结构域和一个解螺旋酶RNA酶D碳末端(helicase RNase DC-terminal, HRDC)结构域。RQC结构域可使RecQ与DNA结合并介导DNA代谢的蛋白质的相互作用; HRDC结构域可促进并稳定RecQ与DNA的结合,但不具有催化活性。另外,某些RecQ家族成员还含有锌指基序,此锌指基序在维持RecQ蛋白的稳定性以及促进其与DNA结合等方面发挥重要的作用。同时DNA和蛋白质结合结构域( DNA and protein-binding domain,DPBD)可作为WRN的调控结构域,从而调控其活性,并通过蛋白质-蛋白质的相互作用促进WRN的直接细胞定位。