药物依赖性（Dependence）是指药物长期与机体相互作用，使机体在生理机能、生化过程和/或形态学发生特异性、代偿性和适应性改变的特性，停止用药可导致机体的不适和/或心理上的渴求。依赖性可分为躯体依赖性和精神依赖性。躯体依赖性主要是机体对长期使用依赖性药物所产生的一种适应状态，包括耐受性和停药后的戒断症状。精神依赖性是药物对中枢神经系统作用所产生的一种特殊的精神效应，表现为对药物的强烈渴求和强迫性觅药行为。依赖性倾向可以在动物或人体的药物研究过程中反映出来。非临床药物依赖性研究可为临床提供药物依赖性倾向的信息，获得的非临床试验数据有利于指导临床研究和合理用药，警示滥用倾向。

文章主要结合ICM M3（R2）指导原则介绍了依赖性潜力评价分层策略、依赖性潜力早期评估内容和动物依赖性行为学试验的基本要求。

主要内容

依赖性潜力评价分层策略

药物依赖性潜力评价采取分层评价策略，在不同的药物开发阶段获得不同的信息，并基于前期信息所反映的受试物特性，确定下一步的试验内容：1、确定受试物是否具有中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）活性非常关键；2、药物开发早期所收集的非临床数据，有助于发现依赖性潜力的早期指征；3、进一步的非临床依赖性实验；4、代谢产物是否具有依赖性风险，是否具有CNS活性。该部分试验通常应在大规模的临床试验（如Ⅲ期临床试验）前完成。

受试物是否具有CNS活性是进行非临床依赖性试验的前提条件，因此在药物开发早期，需综合相关信息来评估受试物是否具有CNS活性，对依赖性潜力进行初步评估，主要考虑一下几个方面：

1、与已知具有依赖性的药物的化学结构具有相似性；

2、受体-配体结合试验显示受试物可能作用于与依赖性相关的靶点/位点；

3、药代动力学提示受试物（和/或其主要代谢产物）可通过血脑屏障而分布于脑组织；

4、药理学和毒理学试验中提示的CNS活性或提示依赖性的指征。

对于CNS活性药物，受体-配体结合试验通常是药物早期开发的一部分，因为可以确定受试物与已知参与药物依赖性的靶点/位点的结合，所以从这些数据中可获得指示依赖性的第一信号。应使用体外受体-配体结合试验进行全面筛选，以确定受试物在脑中的药理作用位点。CNS可能的作用位点包括受体、转运蛋白和离子门控通道系统。与滥用/依赖性潜力有关的神经系统靶点/位点包括（但不限于）如下：阿片、多巴胺、5-羟色胺、大麻素、γ-氨基丁酸（GABA）、N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体，转运体（如多巴胺、5-羟色胺、GABA），离子通道复合物（如钙、钾、氯）。

在进行受体-配体结合试验时，应遵循一般的科学原则，包括使用合适的阳性对照和内控标准。应尽可能使用高选择性的放射性配体。配体的浓度应至少为10μM（或应相当于预期的治疗暴露量的若干倍）。对于受体-配体结合试验的数据，应对特异性（配体是否在一个或多个位点结合）和选择性（配体对不同结合位点的相对亲和力）两方面进行评估。对具有结合力的靶点/位点，进一步在细胞水平进行体外功能性试验，以确定受试物在特定结合位点是激动剂、拮抗剂、部分激动剂还是混合激动剂-拮抗剂。功能性试验包 括神经递质释放、第二信使活性的测定等。

根据体外受体-配体结合的试验结果，后续可能需要在体内试验中进一步确认体外试验中观察到的结合特性。

二、药代动力学研究

脑中的相对分布和穿透性，受试物若能透过血脑屏障进入脑，或者代谢产物能进入脑或在脑中形成代谢产物，可能提示受试物是否具有CNS活性。

三、药理学和毒理学研究

出现提示CNS活性的一般行为学变化。例如：在药效学试验中出现的CNS 相关反应，重复给药毒性试验中停药后恢复期中 出现的异常行为或戒断症状。

早期评估结果：若出现以下三种情况，需要进行进一步的动物依赖性行为学试验：

（1）具有CNS活性；

（2）显示出已知的依赖性模式有关的信号；

（3）具有作用于CNS的新作用机制。

同时符合以下三种情况，可能不需进行进一步的动物依赖性行为学试验：

（1）在相关浓度下，受试物与依赖性相关的分子靶点无相互作用，或者虽然观察到受试物与相关靶点的结合，但该结合不会引起相应的功能性变化；

（2）体内试验结果未显示出依赖性潜力；

（3）未发现受试物具有可能与依赖性有关的新的作用机制。

在确定受试物或其主要代谢产物具有CNS活性后，应进行与依赖性相关的动物行为学试验，非临床安全性试验中的一般行为学试验检测受试物是否影响或干扰一般行为，可显示受试物是否产生与依赖性相关的信号（例如提示中枢兴奋的过度活跃）；特异性的依赖性试验通常所称药物依赖性实验包括评价受试物是否具有特异性的依赖性试验包括评价受试物是否具有奖赏或强化特性（自身给药试验和条件性位置偏爱试验），以及受试物是否与已知的滥用药物具有类似的效应（药物辨别试验），此外，还应评价受试物在长期给药后产生躯体依赖性的潜力（可通过突然停药后出现戒断症状来提示，即戒断试验）。这些特异性的依赖性试验即通常毒理学试验中所称的药物依赖性试验。这些特异性依赖性试验的结果，与临床试验中与滥用相关的不良事件的评价相结合，用于确定是否需要进行人体依赖性/滥用潜力研究以及如何设计试验方案。

（一）实验一般原则：当在经过药物非临床研究质量管理规范认证的机构开展，并遵守药物非临床研究质量管理规范。

（二）受试物：临床试验拟用样品和上市样品代表性。

（三）试验时间：一般情况下，特异性的药物依赖性试验在Ⅱ期临床试验结束后进行，因为此时才可获得拟定的最终治疗剂量，而依赖性试验的给药剂量需基于人在拟最高治疗剂量时所产生的暴露量进行设计。

（四）实验动物：当受试物在啮齿类动物中的代谢产物特征和药物作用靶点与在人体中的一致时，应采用啮齿类动物进行依赖性评估。一般不采用非人灵长类动物，只有在少数情况下，有明确的证据表明非人灵长类动物可预测人体依赖性而啮齿类动物模型不能预测时，才采用非人灵长类动物进行试验。依赖性试验通常采用大鼠，因为大鼠在这些试验中已得到了验证并广泛使用。依赖性试验通常采用两种性别动物。若采用一种性别，需提供合理性证据。

（五）给药剂量：根据所进行的具体试验、受试物的特性选择合适的给药剂量。给药剂量应基于人拟用最高治疗剂量产生的最大血药浓度（Cmax）进行设计，最高剂量产生的血药浓度应为临床治疗剂量下血药浓度的若干倍。

（六）给药途径：原则上采用临床给药途径，如自身给药试验应采用静脉给药途径，需考虑以后的滥用/非 医疗目的可能使用的不同给药途径。

（七）对照组：应设置阳性对照组和阴性对照组，阳性对照药应与受试物属于同一药理学类别且已知具有依赖性，给药剂量合理选择，确保在具体试验中能产生足够的依赖性行为反应。

（八）指标检测时间：动物行为学试验的指标检测应在达峰时间Tmax时进行，并另外在Tmax前和后进行检测，以确保完整表征受试物；参考动物PK试验数据设计合适的指标检测时间点；需要关注耐受性对试验检测时间点的影响；戒断评价试验中，观察时间和频率应足以检测到所有的戒断症状。

根据以上原则，对于新药的研究，为发现其是否存在潜在的依赖性，以下情形的药物应进行药物依赖性的试验：

（1）与已知具有潜在依赖性化合物结构相似的新的化合物；

（2）具有麻醉、镇痛、镇静催眠、中枢兴奋、致幻等明显的中枢神经系统作用的药物；（3）复方中含有已知较强依赖性成分的药物；

（4）直接或间接作用于中枢阿片受体、大麻受体、多巴胺受体、去甲肾上腺素受体、5-羟色胺受体、N-胆碱受体、γ-氨基丁酸受体、苯二氮卓受体等受体的药物；

（5）已知代谢物中有依赖性成份；

（6）拟用于戒毒的药物；

（7）原认为不具依赖性，而在临床研究或临床应用中发现有依赖性倾向的药物。

在中药新药申报资料中，一些用于失眠、头痛、抑郁症、风湿、妇科炎症等适应症的药物，在进行镇痛、镇静等试验时，经常发现有非常明显的镇痛、镇静作用，有些镇痛试验是通过直接刺激感觉神经末梢来观察的，对于这类新药，对直接刺激感觉神经末梢引起的疼痛有明显的镇痛作用，或具有明显的镇静作用的药物，存在着极大的药物依赖性风险，根据所得到的试验结果，要求进行药物依赖性试验是合理的，也是非常必要的。

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