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《普创新》之p53及靶向p53 Y220C抑制剂的筛选

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p53基因,又称为TP53基因,因其编码一种分子量为53kDa的蛋白质而得名,被作为著名的“抑癌基因”而广泛研究。诸多研究表明,p53作为重要的抑癌转录因子,在缺氧、DNA 损伤等压力刺激时,可以被激活并通过调节p21、Bax、PTEN、p48和PAI等多个下游靶基因,引起细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡与衰老、参与DNA损伤修复、调节细胞代谢以及抑制血管生成(图1.A),从而抑制肿瘤的发生与发展[1]。然而,当p53发生突变后,不仅可以改变野生型p53的DNA结合特异性、破坏蛋白质的空间构象和热力学稳定性,致使其活性功能丧失,还可以负调控p53的功能,并使p53同家族的抑癌因子p63和p73失活。错误折叠的p53也可以与细胞质中其他蛋白相互作用,从而激活或失活多种信号通路如NF-κB、TGF-β 等等。此外,突变型p53可以与多种转录因子相互作用,如ETS家族、E2F 家族,导致细胞转录异常。这些变化可增强肿瘤细胞侵袭和迁移能力,促进血管生成,从而导致肿瘤的发生、扩散和对抗癌药物耐受性的增强[2,3](图1.B)。由于超过50%的肿瘤患者会出现p53基因突变,因而p53是肿瘤治疗中十分热门的靶点。

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