细胞凋亡实验服务|细胞增殖与毒性检测|细胞平台药物筛选服务

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细胞凋亡实验服务|细胞增殖与毒性检测|细胞平台药物筛选服务

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肿瘤坏死因子（TNF-α，或TNF）是一种高度多效性的细胞因子，参与多种自身免疫性和炎症性疾病，如炎症性肠病、类风湿性关节炎和脓毒性休克。

TNF-α的生物学功能是由两个功能不同但结构相关的细胞膜受体TNFR1和TNFR2介导的。TNFR1是大多数细胞类型上的主要信号受体，当被TNF-α激活时，它与大多数的细胞毒性、促炎和凋亡作用相关。相反，TNFR2在维持Foxp3表达和维持调节性T细胞池的表型和功能稳定性方面发挥了关键作用。作为一种多效性细胞因子，TNF-α表达的上调是炎症反应的一个标志。大量证据表明，TNFR1信号通路是病理的，而TNFR2依赖的信号通路可能发挥抗炎作用，治疗特异性可能通过抑制跨膜TNF/TNFR1信号通路来实现，而不影响通常有益的TNF/TNFR2轴机制。

在TNF-α刺激后，TNF受体1（TNFR1）与RIP1和TNFR1相关死亡结构域（DD）蛋白（TRADD）三聚化，形成膜相关蛋白复合物I，三聚化激活的死亡受体与FADD结合。FADD（Fas-associating via death domain）又名Mort1，该基因编码的蛋白质是衔接子分子，可与各种细胞死亡受体相互作用并介导细胞凋亡信号。通过其C末端死亡结构域，该蛋白可以被死亡受体募集。FADD与受体结合后，可以继续募集Caspase 8。死亡受体、FADD和Caspase 8形成死亡诱导信号复合物（DISC， death-inducing signaling complex）。由此，Caspase-8酶原自我剪切形成活性Caspase8，启动下游的Caspase级联反应和凋亡。此外，RIP1的激活也可能导致细胞内的生死决定，这依赖于细胞类型和环境。RIP1泛素化是IκB激酶（IKK）复合物，IκB-α降解和NF-κB激活所必需的。然而，RIP1去泛素化使其促存活功能失效，导致细胞凋亡或坏死。当caspase-8缺失或其活性被阻断时，激活的RIP1可以通过RHIMRHIM结构域与RIP3相互作用，导致RIP3聚合和磷酸化，形成由RIP1/RIP3组成的复合物IIb，最终，RIP3诱导的MLKL磷酸化通过破坏质膜的完整性而诱导坏死。

爱思益普团队已经构建了在HT29和L929细胞上TNF-α诱导的促凋亡平台，致力于新药的研发。