01疼痛疾病的主要分类

疼痛主要分为三大类型：伤害感受性疼痛，炎症疼痛，神经病理性疼痛，每种疼痛需要不同的治疗方法。

大量离子通道，GPCR受体成为有潜力的，可治疗多种类型疼痛的“可成药”靶点。

离子通道对疼痛发生，疼痛信号传播以及中枢神经系统传递起着关键作用。离子通道受体在伤害感受器外周/中枢终末分布，在病理状态下调节神经元兴奋性以及外周/中枢的敏感性。

GPCR 在初级感觉神经元以及二级感觉神经元脊髓后角神经元均有分布，并参与疼痛传导，尤其是癌痛与慢性疼痛. GPCR受体可调控疼痛过程中的机制及通路，也可刺激或抑制疼痛的传递。

Ann Intern Med . 2004 Mar 16;140(6):441-51.

疼痛主要有三种类型，每种类型都需要不同的治疗方法

02疼痛疾病的相关靶点

03临床前候选化合物的药理学研究--in vitro & in vivo

①初级筛选

Ø 离子通道受体筛选

a. 手动膜片钳, 自动膜片钳 (QPatch)，FLIPR

b. 机制研究：状态依赖性；使用依赖性：例如--钠通道 , HCN2 通道

配体门控通道的正向变构调节研究

Ø GPCR受体筛选

a. cAMP方法 : 例如：CB1和CB2

b. IP1 方法 :例如：5HT2A受体

Ø 转运体筛选

a. 基于荧光筛选方法

②次级筛选

Ø 啮齿类动物原代DRG神经元或IPS诱导的DRG神经元研究

a. 啮齿类原代DRG神经元上靶点的验证

b. IPS诱导的DRG神经元上靶点的验证

c. DRG神经元整体兴奋性的检测：动作电位的检测

Ø 心血管系统选择新，亚型选择性及种属选择性

Ø 啮齿类动物脊髓急性切片研究

③神经药理学

Ø 大鼠和小鼠疼痛模型

Ø 炎症疼痛模型 ：CFA模型

Ø 神经病理性疼痛模型 ：CCI / SNL/SNI模型

Ø 伤害感受器损伤模型: 福尔马林模型

Ø 癌痛模型

Qpatch 验证数据：

FLIPR验证数据：

Nav1.7通道的状态依赖性研究--PF05089771：

钠通道亚型选择性验证数据：

神经药理学 ：小鼠和大鼠的疼痛模型

04临床前候选化合物的成药性评价--Safety & ADME

①体外安全性与毒性研究:

Ø 体外药理学研究 : 脱靶效应检测

a. 体外次级药理学研究 :47mini-safety panel

b. hERG检测

Ø 体外一般毒理研究

a. 细胞毒性;

b. 肝毒性;

c. 心脏安全性研究 ;

d. 肾毒性;

e. 遗传毒性

Ø 体外药理学研究 : 脱靶效应检测

a. I体外次级药理学研究 :90-safety panel

b. 体外综合性心脏安全性评价--CardaicOn

Ø 体外神经系统安全性评价

a. CNS系统脱靶效应评价

b. 体外致癫痫安全性评价

c. 血脑屏障实验

Ø GLP hERG检测

②体外 ADME研究:

Ø 体外 ADME研究 Tier-1

a.化合物溶解性 ;

b. 渗透性

c. PPB-- 血浆蛋白结合率;

d. 微粒体稳定性

e. 亲酯性

Ø 体外 ADME研究Tier-2

a.细胞色素 P450 (CYP) 抑制

b.CYP Phenotyping

c.CYP Induction

d.转运体 (底物和抑制实验）

③体内安全性研究:

Ø Non-GLP 体内安全性研究

体内安全药理学正在建立毒代动力学研究平台

④体内 DMPK研究平台:

Ø Non-GLP 体内 DMPK 研究平台

a. 体内 PK检测;

b. 血脑屏障模型（BBB) ;

c.生物利用度 (口服)

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