死亡相关蛋白激酶1（DAPK1）是一种 Ca2+/钙调蛋白（CaM）依赖性丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，不仅在肿瘤抑制中，而且在神经元细胞死亡中，在多种细胞凋亡途径中发挥重要作用。在缺血和癫痫等神经系统疾病模型中，DAPK1 对其提出的细胞功能的催化活性要求以及 DAPK1 在受损神经元中催化活性的升高，验证了 DAPK1 可以作为这些疾病的潜在治疗靶点。有研究表明，DAPK1-NR2B、DAPK1-DANGER、DAPK1-p53 和 DAPK1-Tau 是目前已知的中风诱导细胞死亡的通路，在急性治疗中阻断这些级联反应可有效减少神经元损失。

DAPK1的催化活性受不同机制的控制。首先，DAPK1在Lys42突变为Ala（K42A）后失去催化活性，Ala是与ATP结合的关键氨基酸之一。其次，细胞外调节蛋白激酶1/2（ERK1/2）在体外和体内结合DAPK1死亡结构域内的对接位点，并在细胞骨架结合区内磷酸化DAPK1 Ser735，刺激DAPK1催化活性。第三，p90核糖体S6激酶（RSK）是ERK的下游效应子，通过CaM自动调节/结合片段内Ser289的磷酸化来抑制外源性DAPK1细胞活性。

在发育中和成人中枢神经系统中，DAPK1 mRNA广泛表达于大脑皮层和海马体的增殖区域。此外，DAPK1在神经元发育和损伤恢复过程中起着重要作用，因为其活性在缺氧缺血时增加。调节的时间和空间模式表明 DAPK1 在神经元功能中起着重要作用。在短暂性前脑缺血诱导的选择性细胞死亡之前，DAPK1 mRNA的表达增加，表明DAPK1与神经元细胞死亡之间存在密切关系。此外，DAPK的小分子抑制剂烷基化3-氨基-6-苯基哒嗪可显著减轻缺血性脑卒中后的脑损伤。此外，DAPK1的激活也与癫痫发作诱导的神经元死亡有关。

DAPK1的细胞死亡诱导激活很大程度上取决于其内在激酶活性。例如，HeLa细胞中完整DAPK1的过表达，而不是催化失活激酶突变体的过表达，诱导凋亡细胞死亡。已经证明 DAPK1 通过其激酶结构域磷酸化多种底物。这些底物包括MLC、beclin-1、ZIPK、钙调蛋白调节蛋白激酶激酶（CaMKK）和突触融合蛋白-1A。DAPK催化活性对其提出的细胞功能的要求以及蛋白激酶作为人类疾病治疗靶点的验证使得缺血中DAPK1底物的鉴定极为重要。

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图1 Kinase Panel 416激酶谱树图展示

图2 Kinase Panel 416激酶谱树图展示