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PROTAC(蛋白水解靶向嵌合体)是一种新技术,可以利用小分子特异性降解靶蛋白,通过使用PROTACs进行靶向蛋白质降解已经发展成为一种新的治疗方式, PROTACs是通过连接两个小分子来改造的双功能分子,一个配体结合E3泛素连接酶,另一个配体识别靶蛋白,募集靠近E3泛素连接酶的目标蛋白以触发蛋白质降解。
BRD4是溴结构域和末端外结构域(BET)家族的成员,转录调节因子BRD4已被证明对几种癌基因的表达至关重要,在多种病理环境中是一个具有吸引力的靶标,尤其是癌症。VHL E3连接酶是泛素-蛋白酶体系统中必不可少的酶,可募集底物。
表面等离子共振技术(SPR)可直接测量二元以及三元复合物的亲和力,可用于PROTAC、分子胶、PPI等三元复合物的筛选以及动力学研究。ICE团队现已开发出稳定的BRD4 & MZ1 & VHL三元复合物SPR测试体系,MZ1与VHL、BRD4的亲和力KD值分别为39.8 nM和41.4 nM,MZ1:BRD4二元复合物与VHL的亲和力KD值为2.13 nM,协同因子(cooperativity factor, a)为18.7,相对于二元复合物,三元复合物亲和力增强,进一步稳定了复合物。
ICE助力于PROTACs发现,开拓酶学、LC/MS、细胞学平台,助力新药研发进程。