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人类开展药物筛选的方法和策略与其社会文明和科学技术的发展密不可分,先后经历了活体评价、器官/组织筛选,再到现代的分子靶向、细胞表型以及多指标的高内涵筛选等多个阶段。人们对药物靶点的认识深入到了基因和蛋白质的分子水平,从而拉开了分子靶向高通量筛选的现代药物发现模式。
分子靶向高通量筛选时分子靶向治疗策略与高通量筛选技术的结合。除了分子靶标种类与数目的与日俱增,化合物类型和数量在不断增加也是分子靶向高通量筛选得以迅猛发展的重要原因。
高通量筛选技术产生于20世纪90年代,是将化学、基因组研究、生物信息以及自动化仪器等先进技术有机结合,发展成的高自动化、高程序的药物发现模式。
分子靶向高通量筛选是为快速发现先导化合物,在药物研发的早期阶段处于关键位置。开展高通量筛选需要考虑靶点、化合物获取难易程度以及筛选体系可操作性等3个因素。综合考虑靶点与疾病相关性时靶点选择的重要指标,但实际情况非常复杂,靶点的新颖性和有效性需要兼顾考量,此外,靶点过度调控是否带来毒性反应以及靶点是否容易被调控等问题也是选择靶点需要考虑的因素。目前能够被小分子化合物调控的靶点主要集中在G蛋白偶联受体、离子通道、酶等类型。化合物获取的难易程度主要指化合物本身的理化性质是否稳定,是否符合类药结构。
在体外通过“药靶”试验得到的化合物,除了要解决化合物在体内跨膜、抵御细胞代谢或外排、化合物的溶解性、生物反应器等问题外,还要特别注意脱靶效应。最大的问题是,在体外化合物可以选择性地抑制或者激活目标,到了体内这种作用是否引发其他代偿性的信号通路或机制而抵消掉。
在药物研发的立题阶段,如何更好的选择与利用分子靶向筛选、功能筛选以及多指标筛选为新药研发服务,是药物研发中项目管理始终要面对的重要命题。药物筛选方法的正确选择以及功能指标的明确指向,是新药研发立足于正确轨道并高效运行的必要保障。
激酶谱筛选的优势:
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